Morgan De Sanctis nasce il 26 marzo del 1977 a Guardiagrele, in provincia di Chieti. Cresciuto nelle giovanili del Pescara, esordisce in prima squadra nel 1994, nella sfida contro il Venezia, neutralizzando tra l'altro un calcio di rigore a Christian Vieri. Nel 1997 passa alla Juventus, con la quale fa il suo esordio in Serie A e soprattutto si laurea campione d'Italia e vice-campione d'Europa, disputando in due stagioni complessivamente 4 gare. L’anno successivo l'estremo difensore abruzzese viene ceduto all’Udinese, dove vince nel 2000 la Coppa Intertoto. A partire dal 2002, poi, si conquista il ruolo di portiere titolare della squadra raggiungendo quota 194 partite di Serie A in 8 stagioni, oltre ad alcuni incontri di Coppa Uefa e di Champions League. Nel 2007 sceglie di tentare l’esperienza estera, e si trasferisce alla corte del Siviglia in Spagna, quindi, l’anno dopo, nelle file del club turco del Galatasaray. Nell'estate del 2009 viene rilevato dal Napoli, con il quale conquista la Coppa Italia 2012, quindi, la stagione successiva passa alla Roma, contribuendo al secondo posto dei giallorossi.

Medaglia d'oro con l'Under 21 agli Europei del 2000, De Sanctis viene convocato per la prima volta in Nazionale maggiore il 30 marzo 2005, in occasione della gara contro l'Islanda. Presente sia agli Europei 2008, durante la gestione Donadoni, e sia ai Mondiali 2010, torna in campo l'11 ottobre del 2011, giorno del match amichevole contro l'Irlanda del Nord, a quasi tre anni dall'ultima presenza in azzurro. Vice-Buffon ad Euro 2012 nella quale l'Italia raggiunge la finale contro la Spagna, disputa la sua sesta ed ultima partita con la Nazionale il 16 ottobre 2012, match valido per le qualificazioni Mondiali. Il 26 marzo 2013, giorno del suo 36º compleanno, annuncia l'addio alla maglia azzurra, alla vigilia della partita contro Malta, valida per le qualificazioni a Brasile 2014.