Mattia Destro nasce il 20 marzo 1991 ad Ascoli Piceno. Cresciuto nelle giovanili del club della sua città e poi in quelle dell'Inter, debutta in Serie A con la maglia del Genoa il 12 settembre del 2010 e va subito in gol nel match che vede i rossoblu sconfitti 3-1 al Ferraris dal Chievo.
Dopo una stagione al Genoa, si trasferisce al Siena dove realizza 12 reti nella Serie A 2011/12. Un campionato importante che nell'estate gli vale l'approdo alla Roma. In giallorosso rimane per due stagioni e mezza, realizzando 29 reti tra campionato e coppe. Dal gennaio 2015 veste la maglia del Milan.
In azzurro fa tutta la trafila delle selezioni giovanili, dall'Under 16 fino all'Under 21. Respira per la prima volta il clima della Nazionale maggiore nel maggio del 2012, quando il ct Prandelli lo convoca per il pre-raduno di Euro 2012. Per il debutto deve attendere il 15 agosto, quando viene schierato titolare nell'amichevole con l'Inghilterra disputata a Berna. Un mese più tardi, l'11 settembre, alla sua terza presenza in azzurro, trova la sua prima rete: a Modena, nel match di qualificazione alla Coppa del Mondo 2014 che l'Italia vince 2-0 contro Malta a Modena, è un suo gol a sbloccare l'incontro dopo appena 5 minuti.
Ad oggi Mattia Destro ha collezionato 8 presenze ed un gol con la maglia della Nazionale.