Cesare Prandelli sostituisce Lippi sulla panchina azzurra dopo la conclusione del Campionato del Mondo 2010 e il suo esordio coincide con la sconfitta contro la Costa d'Avorio per 1-0. Successivamente l'Italia affronta le qualificazioni al campionato europeo 2012 e, con la vittoria 1-0 sulla Slovenia il 6 settembre 2011 a Firenze, si qualifica alla manifestazione continentale con due gare d'anticipo, ottenendo il record di precocità nella qualificazione al campionato europeo.

L'Italia è inserita nel Girone C dove pareggia 1-1 con Spagna, all'epoca detentrice del titolo mondiale e europeo, e Croazia e vince 2-0 con l'Irlanda, risultato che porta gli Azzurri ai quarti di finale al secondo posto nel girone, dietro la Spagna. Il 24 giugno l'Italia batte l'Inghilterra allenata da Roy Hodgson ai rigori per 4-2 e va in semifinale contro la Germania; battendo anche quest'ultima 2-1, raggiunge la finale con la Spagna che perde 4-0.

Nel 2013 l’Italia partecipa alla Confederations Cup nel girone con Brasile, Giappone e Messico. Gli Azzurri arrivano alla semifinale, dove sono sconfitti ai rigori dalla Spagna e guadagnano il terzo posto nella competizione battendo ai rigori 3-2 l'Uruguay (2-2 ai tempi regolamentari).

Nel 2014 la partecipazione ai Campionati del Mondo in Brasile si conclude per l’Italia per la seconda volta consecutiva al primo turno, dopo le sconfitte 1-0 con Costa Rica e Uruguay. Subito dopo l'eliminazione il 24 giugno 2014 Prandelli annuncia le proprie dimissioni irrevocabili da ct della Nazionale italiana insieme a quelle del presidente della FIGC Giancarlo Abete.